Also, was hat Epigenetik mit dem Altern zu tun? Das Sir2-Protein ist das Verbindungsglied. Epigenetik verschlüsselt Regionen des Genoms (unsere gesamte DNA) um langfristige Kontrolle zu gewährleisten. Theoretisch könnte jede Zelle in unserem Körper jedes Gen der DNA-Vorlage exprimieren. Aber das heißt nicht, dass wir möchten, dass das Kreatin-Gen (das Haare und Nägel macht) in weißen Blutkörperchen eingeschaltet ist. Deshalb halten epigenetische Werkzeuge wie Sir2 die Verpackung der DNA als Chromatin aufrecht und verschlüsseln es über viele Zellgenerationen hinweg, damit Gene aktiv oder stillgelegt bleiben. Es ist wie eine weitere Steuerungsebene über der DNA, anders, aber ergänzend zu genetischen Anweisungen, verkörpert durch das Ensemble von DNA und Verpackungsproteinen.

Jasper Rine und Kollegen zeigten zuerst in Hefe, dass Sir2 Regionen des Genoms mit der Hilfe von anderen Sir-Proteinen stilllegt. Indem es chemische (Acetyl-) Gruppen von den Histonen entfernt, bewahrt es die kompakte Struktur des Chromatins und verhindert den Zugang der Genexpressionsmaschinerie. Aber es benötigt NAD+, ein Stoffwechselprodukt, das hilft, Nahrung in Energie umzuwandeln. Diese Abhängigkeit von NAD+ liefert eine glaubwürdige Verbindung zwischen Sir2 und dem Stoffwechsel. Der genaue biochemische Pfad muss erst noch erarbeitet werden, unvermeidbare Meinungsverschiedenheiten und aktive Diskussionen zwischen Forschungsgruppen eingeschlossen, aber aktuelle Denkansätze weisen darauf hin, dass Sir2 durch den Stressimpuls einer Kalorienbeschränkung eingeschaltet wird, indem entweder das zelluläre NAD+/NADH-Verhältnis angehoben oder ein Gens namens PNC1 aktiviert wird, das Teil der Antwort auf zellulären Stress ist.

Was sind die Auswirkungen einer Anhebung von Sir2, die die Lebensdauer beeinflussen könnten? Bei Hefe geht es darum, Fehlern bei der Erstellung von DNA-Kopien für eine Tochterzelle vorzubeugen. Sich wiederholende DNA-Abschnitte (wie rDNA) fügen sich oft wie ein kaputter Reißverschluss falsch zusammen und formen Falten im DNA-Faden, die in Folge wie Schlaufen herausstehen und sich schließlich abschnüren. Die Sir2-Verdichtung des Chromatin an Regionen mit sich wiederholenden DNA-Sequenzen hält das Chromatin verschlossen, und beschränkt so die Falschausrichtungen von sich wiederholender DNA. Bei einem niedrigeren Sir2-Niveau hingegen kommt es öfters zu einer fehlerhaften Zusammensetzung und zu einem Aufbau von Schlaufen außerhalb des Chromatins, die die Zellen altern lassen, indem sie vermutlich wesentliche Faktoren des Zellkerns an sich ziehen.