Epigenetik? - Mama ist das Zauberwort - Epigenome NOE

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von Alix Cleverdon – http://alecart.atspace.com
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Mama ist das Zauberwort

Die Vermischung der DNA von Großkatzen führt zu überraschenden Ergebnissen, je nach dem, wer die Mutter und wer der Vater ist. Liger und Tigons lassen vermuten, dass sich die gleichen Gene in Abhängigkeit von ihrem Ursprung ganz unterschiedlich verhalten können. Manche Gene werden stumm weitergegeben. Wissenschaftler sind den mütterlichen Genen auf der Spur, die wir von unseren Eltern erben. Brona McVittie berichtet

Brona McVittie berichtet :: Juni 2006
Übersetzung:
Tanja Wohlgemut und Susanne Weber

Männliche Löwen gehören zu den sexuell aktivsten Säugetieren. In Gefangenschaft wurde sogar beobachtet, dass sie Tigerweibchen besteigen. Die daraus entstehenden Nachkommen werden Liger genannt und lassen ihre Eltern im Vergleich wie Miezekätzchen erscheinen, da sie oft über 3,5 Meter lang und doppelt so schwer wie ihre Eltern sind. Wenn man hingegen einen männlichen Tiger mit einem weiblichen Löwen kreuzt, ist der daraus entstehende Tigon bedeutend kleiner. Was macht den Liger so groß und den Tigon so klein? Warum ist es bei der Paarung eines Löwen mit einem Tiger von Bedeutung, wer die Mutter und wer der Vater ist? Haben wir im Biologieunterricht nicht gelernt, dass der genetische Beitrag beider Eltern gleichwertig ist? Ähnliches trifft zu, wenn man ein Pferd mit einem Esel kreuzt. Das Maultier, das aus der Kreuzung eines Eselhengsts und einer Pferdestute hervorgeht, sieht anders aus als der Maulesel, der aus einer Eselstute und einem Pferdehengst entsteht. Offensichtlich haben beide Elternteile einen unterschiedlichen Einfluss auf die Art und Weise wie unsere Gene funktionieren.

Das Dogma des genetischen Zeitalters erlebt eine stille Revolution. Wir beginnen, weniger über Gensequenzen und mehr darüber nachzudenken, wie sich die Gene im Kontext ihrer Umwelt verhalten. Bryan Turner (Universität Birmingham, Großbritannien) vergleicht das Genom mit einerm Schallplatte, die man sich nicht auf einmal in ihrer ganzen Länge anhört. Mit Hilfe der Regler an der HiFi-Anlage kann man verschiedenen Titeln lauschen und die Lautstärke aufdrehen, wie man will. Im Laufe der Entwicklung werden ausgewählte Teile des Genoms (der Gene) als Reaktion auf Umweltsignale mit unterschiedlicher Lautstärke gespielt. Wenn wir Ei- und Spermienzellen erzeugen, werden die Lautstärkeregler zurückgestellt. Wenn die Geschlechtszellen verschmelzen und sich zwei Genome vereinen, wird in der Eizelle eine ganze Menge neu programmiert. Ein befruchteter Zellkern bündelt zwei Meter DNA in ein winziges Königreich, das nur wenige Millionstel Meter groß ist.

Wie ein DJ mischt das Leben die genomischen Schallplatten unserer Eltern, und die Steuerung auf dem Mischpult wird neu konfiguriert. Aber Mutter und Vater sind sich bezüglich der Lautstärke nicht immer einig. Genau wie die Eltern beim Aufwachsen unterschiedliche Rollen übernehmen, spielen ihre Gene unterschiedliche Rollen bei der Entwicklung in utero. Manche Gene sind immer stumm, wenn sie von der Mutter stammen; die aktive Kopie kommt dann vom Vater. Wir erhalten jedoch auch vom Vater stumme Gene, und in diesem Fall spielt das mütterliche Gen mit voller Lautstärke. Manche dieser Gene fördern das Wachstum und die Entwicklung des Babys. Interessanterweise scheint der Vater jene Gene auszuschalten, die unser Wachstum hemmen, während die Mutter dies ausgleicht, indem sie die Gene abschaltet, welche wachstumsfördernd wirken.

Rund 80 solcher Gene wurden bis heute bei Säugetieren beschrieben, und obwohl sie weniger als 1 % des menschlichen Genoms ausmachen, ist ihre Wirkung merklich spürbar. Nehmen wir zum Beispiel das IGF2-Gen, das ein an der Embryonalentwicklung beteiligtes Protein produziert. Dieser wachstumsfördernde Faktor wird weiblichen Individuen bei der Produktion von Eizellen ausgeschaltet – man erhält also immer eine stumme Kopie von der Mutter. Experimente mit Mäusen haben gezeigt, dass viel größere Babys geboren werden, wenn das IGF2-Gen der Mutter nicht ausgeschaltet ist. Sehr hohe Dosen des Proteins töten den sich entwickelnden Embryo im Mutterleib ab. Beim Menschen verursacht die fehlende Vererbung der stummen Kopie von IGF2 das Beckwith-Wiedemann-Syndrom. Das Gewicht von Babys mit dieser Funktionsstörung liegt über dem doppelten Normalgewicht. Dies stellt ein Fehlgeburtsrisiko dar, obwohl die meisten Babys mit der Krankheit dank moderner Medizintechniken heute gute Überlebenschancen haben. Wie Liger haben sie jedoch eine geringere Lebenserwartung. Wenn das mütterliche IGF2-Gen nicht ausgeschaltet wird, begünstigt dies bestimmte Krebsarten. Dies stellt eines der größten Risiken für Kinder mit Beckwith-Wiedemann-Syndrom dar.

Vielleicht die erstaunlichste Beobachtung bezüglich der IGF2-Gene unserer Eltern ist, dass sie über identische DNA-Sequenzen verfügen, obwohl eines davon ausgeschaltet ist. Genauere Untersuchungen haben gezeigt, dass es feine Unterschiede gibt, die über die DNA-Sequenzen stummer und aktiver Gene hinausgehen. Sie unterscheiden sich in der Art und Weise, wie benachbarte DNA-Regionen methyliert werden. Dies wirkt sich darauf aus, welche Proteine sich an die DNA binden und Gene aktivieren können. Das mütterliche IGF2-Gen (nicht methyliert) wird durch ein Repressorprotein ausgeschaltet, das sich an die DNA anlagert . Das väterliche Chromosom wird in der Nähe des IGF2-Gens methyliert, was den Repressor daran hindert, sich daran zu binden und die väterliche Kopie auszuschalten. Methyl ist ein sehr einfaches Molekül, das an vielen biologischen Prozessen beteiligt ist. Adrian Bird (Universität Edinburgh, Großbritannien) und weitere Wissenschaftler haben die Bedeutung dieser winzigen Atomansammlung beim Ausschalten der DNA erkannt. Stumme Gene sind jedoch keine einfache Angelegenheit. Man kann auf verschiedene Weise an den Lautstärkeknöpfen unserer DNA herumspielen. Beachtliche Streitgespräche finden zwischen drei Hauptbeteiligten des Silencing statt: DNA-Methylierung, Nukleosome und RNA (siehe Was Neil zu sagen hat). Diese epigenetischen Merkmale vereinfachen den Dialog zwischen der Umwelt und unserer genetischen Verdrahtung. Es ist noch nicht klar, inwieweit epigenetische Eigenschaften erblich sind, aber wir können uns ein klareres Bild davon machen, wie sie festgelegt werden. Nehmen wir die DNA-Methylierung als Beispiel: solche Dekorelemente können daraus resultieren, wie sich die Mutter während der Schwangerschaft ernährt hat. Experimente mit Agouti-Mäusen haben gezeigt, dass sich die Fütterung trächtiger Mäuse mit Methylpräparaten auf die „Lautstärkeeinstellungen“ der Gene ihrer Nachkommen auswirken kann.

Der Beweis, dass Nährstoffe direkten Einfluss auf die DNA ausüben können, ist relativ neu. Obwohl wir noch nicht wissen, wie stark unsere Umwelt sich auf das Gen-Silencing auswirkt, gibt es immer mehr Belege dafür, dass Störungen der DNA-Methylierung während der Entwicklung eine Reihe gesundheitlicher Probleme von Krebs bis Schizophrenie auslösen können. Zweifellos ist die bedeutendste Schlussfolgerung aus solchen erblichen epigenetischen Merkmalen die Erkenntnis, dass unsere Ernährung die Gene unserer Kinder und Enkel beeinflussen könnte.

Eine genauere Betrachtung unserer entfernten grünen Verwandten offenbart, dass Pflanzen einen ähnlichen Weg zur Regulierung des Embryowachstums entwickelt haben. Ueli Grossniklaus (Universität Zürich, Schweiz) hat bei einer Kresseart ein stummes Gen entdeckt und es nach der griechischen Sagengestalt Medea benannt. Der Legende nach tötete Medea ihre Kinder, nachdem sie vom Argonautenführer Iason betrogen wurde, dem sie bei seiner Mission, das Goldene Vlies zu stehlen, geholfen hatte. Das Medea-Gen in Uelis Kressepflanzen produziert ein Repressorprotein, welches ein anderes, am Embryonalwachstum beteiligtes Gen ausschaltet. Ueli hat dieses Gen nach einem der ermordeten Kinder Medeas Pheres benannt.

Das von der männlichen Pflanze vererbte Medea-Gen ist stumm. Die aktive Kopie von der Mutter dient dazu, das Pheres-Gen in den sich entwickelnden Nachkommen ruhig zu stellen. Ohne ihr aktives Medea-Gen geht die Entwicklung schief und es entstehen kleine, dicke Embryos, die an Mäuseembryos erinnern, bei denen die Ausschaltung des Igf2-Gens versagt hat. Diese Embryos sterben ab, wenn die Samen vor der Keimruhe austrocknen. Die rundlichen Mutanten können jedoch gerettet werden, indem sie in vitro aufgezogen werden; aus solchen Gewebekulturen entstandene, ausgewachsene Pflanzen sind normal und gesund. Der wachstumshemmende Effekt des Gens der griechischen Sagengestalt scheint nur während der Embryonalentwicklung notwendig zu sein. Trotz der Ähnlichkeiten zwischen Pflanzen- und Tiersystemen in dieser Hinsicht wissen wir nicht, ob es die DNA-Methylierung ist, die Medea ruhig stellt.

Warum haben Pflanzen und Tiere diese Gewohnheit entwickelt, Gene auszuschalten? Die Wahrheit ist: niemand weiß es wirklich, obwohl verschiedene Erklärungen vorgebracht wurden. Die Vererbung stummer Gene, genomisches Imprinting genannt, könnte mit Fortpflanzungsgewohnheiten in Verbindung stehen. Bei Säugetieren ist das Imprinting auf Arten beschränkt, bei denen sich die Jungen in utero entwickeln. Von Eier legenden Säugetieren wie zum Beispiel dem Schnabeltier ist kein derartiges Imprinting von Wachstumsgenen bekannt. Neun Monate lang hat die Mutter alle für die Entwicklung wesentlichen Nährstoffe über ihren Blutkreislauf durch die Plazenta bereitgestellt. Statt ein Ei zu legen und das Junge mit dem Inhalt des Dottersacks für sich selbst sorgen zu lassen, ist sie geduldig auf den Bedarf des Nachwuchses während seines Aufenthalts im Mutterleib eingegangen.

Pflanzensamen entwickeln sich auf ähnliche Weise innerhalb der Körper ihrer Eltern, aber sie werden statt durch eine Plazenta über das Endosperm ernährt. Normales Imprinting ist sowohl in der Plazenta, als auch im Endosperm für die gesunde Entwicklung des Embryos von entscheidender Bedeutung. Bei beiden Arten stellen diese Organe die Schnittstelle für den Dialog zwischen Mutter und Fötus dar und spielen daher eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Embryowachstums. Wolf Reik (Babraham-Institut, Cambridge, Großbritannien) hat das Verhalten von Igf2 an Mäusen studiert und festgestellt, dass das Imprinting von Igf2 für das normale Plazentawachstum entscheidend ist. Schaltet man das Gen in der Plazenta aus, ist das Wachstum des Fötus begrenzt.

Einige Wissenschaftler glauben, dass sich das Imprinting bei Plazentatieren entwickelt hat, um mit gierigen Nachkommen fertig zu werden, die mehr als den ihnen zustehenden Anteil der Ressourcen beanspruchen könnten. Diese Denkschule basiert auf der von David Haig (Harvard, USA) vorgeschlagenen „Parental Conflict Theory“ – einer Theorie über den internen Konflikt zwischen Genen mütterlichen und väterlichen Ursprungs. Die Mutter muss sicherstellen, dass sie ein gewisses Maß an Kraft für sich selbst und die Geschwister aufspart, und so haben sich ihre Gene darauf eingestellt, das fötale Wachstum zu drosseln. Aber warum streben die Gene des Vaters danach, den Nachwuchs größer werden zu lassen? Allgemein kann man sagen, dass etwas größere Babys bessere Überlebenschancen haben. Natürlich besitzen Gene keinen eigenen Willen, jedoch werden Gene, die das Überleben begünstigen, bevorzugt weitergegeben.

Über den Spezialfall des Imprintings hinaus stellt das Silencing durch DNA-Methylierung die Evolution eines primitiven Immunsystems dar. Rund die Hälfte unserer Gene ist stumm und besteht aus unsinnigen Wiederholungen, die keine Anleitungen zur Produktion von Proteinen enthalten. Einige können innerhalb des Genoms den Platz wechseln – ein Verhalten, das verheerende Folgen für die Funktion benachbarter Gene haben kann. Wie sind sie dort hingelangt? Darauf gibt es keine definitive Antwort, aber einige sehen aus und verhalten sich wie Viren, die als blinde Passagiere im Genom bekannt sind. Zellen scheinen sich wiederholende Sequenzen durch Methyl zu markieren, um sie ruhig zu stellen – dies dient dem Schutz unserer Gene. Wie Denise Barlow (CEEM, Wien, Österreich) vorgeschlagen hat, könnten geprägte Gene zufällig entstanden sein – als Resultat der Ausbreitung der DNA-Methylierung in anderen Genomregionen. Sie weist darauf hin, dass dieser Zufall von evolutionärem Vorteil gewesen sein muss, um sich durchsetzen zu können; dieser Punkt ist jedoch weiterhin umstritten.

Während unserer gesamten Lebenszeit und im Laufe der Evolution hat das DNA-Silencing es sowohl unseren Zellen, als auch uns ermöglicht, unterschiedliche Gewohnheiten zu entwickeln. Führen Sie sich einen Moment lang den tobenden Lärm von 30.000 menschlichen Genen vor Augen, wenn ein Großteil nicht abgeschaltet wäre. Wir benötigen nicht die gesamten zwei Meter unserer DNA in jeder einzelnen Zelle. Außerdem wollen wir gar nicht, dass die Zellen in unseren Augäpfeln Fingernägel produzieren. Liger und Tigons zeigen uns, dass die gleiche DNA ganz unterschiedliche Auswirkungen haben kann, je nachdem, wie sie von ihren Eltern verpackt wird. DNA-Sequenzen liefern kein Gesamtbild und ihre Enthüllung ist erst der Anfang. Der Bauplan allein hat zwar das Potenzial für Leben, aber Leben ist das, was über die DNA hinausreichend geschieht.
 

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