Quel est donc le rapport entre l’épigénétique et le vieillissement ? Le lien : la protéine Sir2. L'épigénétique contrôle les régions du génome (c’est à dire l’ensemble de notre ADN) à long terme par un système de codage qui lui est propre. Chaque cellule de notre corps peut en théorie exprimer n’importe quel gène de son bagage d’ADN. Mais cela ne signifie pas que nous voulons exprimer le gène de la kératine (qui permet de fabriquer les poils et les ongles) dans des globules blancs. En réalité, des outils épigénétiques comme Sir2 gardent l’ADN empaqueté en chromatine, grâce à un système d'encodage sur plusieurs générations cellulaires, permettant ainsi que les gènes restent actifs ou silencieux. C’est comme une autre couche de contrôle sur l’ADN, différente mais complémentaire aux instructions génétiques, contenus dans l’ensemble de l’ADN et des protéines d’emballage.

Chez la levure, Jasper Rine et ses collaborateurs ont d’abord montré que Sir2 réduit au silence des régions du génome avec l’aide d’autres protéines de type Sir. En enlevant des groupements chimiques (acétyl) des histones, il garde la chromatine compactée, en la cachant ainsi de la machinerie de l’expression des gènes. Mais il a aussi besoin de NAD+, un métabolite qui aide à la transformation de la nourriture en énergie. Cette dépendance par rapport à NAD+ apporte un lien crédible entre Sir2 et le métabolisme. Mais la cascade moléculaire doit encore être élucidée, entraînant un inévitable point de désaccord et des débats importants entre les groupes de recherche. Cependant, la réflexion actuelle suggère que le stimulus de stress dû à la restriction calorique active Sir2 soit en augmentant le ratio cellulaire de NAD+/NADH, soit en activant un gène de réponse de stress appelé PNC1.

Quelles sont les réactions en chaîne que déclenche la surexpression de Sir2 et qui ont un effet sur l’espérance de vie ? Chez la levure, il s’agit de se protéger contre les erreurs qui se produisent lorsqu’une copie d’ADN est faite pour obtenir une cellule fille. Les parties répétées de l’ADN (telles que l’ADN ribosomal, ADNr) s’alignent souvent mal comme une fermeture éclair cassée, en formant des replis dans le brin d’ADN. Celui-ci forme alors des boucles et finalement se coupe. La compaction de la chromatine due à Sir2 au niveau des régions répétées d’ADNr garde la chromatine fermée, limitant ainsi les mauvais alignements de l’ADN répétitif. Cependant, avec des niveaux plus bas de Sir2, les mauvais alignements sont plus fréquent et mènent à une accumulation de boucles extrachromosomiques qui font vieillir les cellules, probablement en éliminant des facteurs nucléaires.