Comment se prolonge cette conversation en ce qui concerne les autres animaux, ou nous-mêmes ? Les études sur les vers, les mouches et même maintenant sur la souris et les singes montrent de manière conclusive les Sirtuins (Sir2 et gènes apparentés) comme un médiateur clé de l’effet de longévité causé par la restriction calorique. Mais bien entendu, rien n’est simple, et encore moins chez les mammifères. Le vieillissement est responsable de toutes sortes de troubles : cancer, dégénération des tissus, ce qui peut causer dans les tissus neuronaux des maladies telles qu’Alzheimer ou Parkinson. Il y a aussi plus de risques au niveau cardiovasculaire, pour les attaques et le diabète, souvent dus à une augmentation globale, avec l’âge, de la graisse dans le corps. On note également que l’efficacité du métabolisme est réduite, alors que de plus en plus de cellules deviennent suicidaires (apoptotiques). Par conséquent, chez les mammifères, l’interruption du processus de vieillissement devrait entraîner une multitude de processus biologiques. Comment les Sirtuins sont-ils capables de faire tout ça ?

De ce que l’on sait, le modus operandum de SirT1 (version de Sir2 chez les mammifères) est plus complexe chez les mammifères que chez la levure. Alors que la protéine enlève les groupements acétyl des histones, elle cible aussi de nombreuses autres protéines, s’introduisant dans de nombreuses voies pour retarder le vieillissement. De hauts niveaux de SirT1 peuvent inhiber p53, un gène suppresseur de tumeur bien connu, Ku70 et des protéines à domaine « forkhead », diminuant l’apoptose. Ceci est favorable aux neurones qui normalement ne se divisent pas et qui se réapprovisionnent tous seuls mais par contre, cela s'avère dangereux pour les cellules qui se répliquent rapidement.

Ralentir l’apoptose ne permet pas de se débarrasser si facilement des cellules cancéreuses. D’autres changements hormonaux induits par SirT1 pourraient contrecarrer ce risque mais il n’y a encore rien de sûr. Juste pour créer la confusion, SirT1 peut augmenter l’apoptose (par sa cible NF-kappaB) dans certaines cellules du système immunitaire, ce qui réduit les inflammations nuisibles. Il peut aussi mobiliser les réserves de graisse en inhibant le récepteur de PPAR-gamma. Cet effet, couplé avec une production d’insuline plus faible, une sensibilité accrûe à l’insuline et avec le facteur de croissance de l’insuline IGF-1, peut retarder les maladies liées à l’âge souvent associées à l’obésité, telles que le diabète et différentes pathologies cardiaques ou circulatoires.

Chez l’homme, il y a 6 autres Sirtuins connus en plus de SirT1. SirT4, 5, 6 et 7 sont peu étudiés mais jusqu’ici, SirT2 et SirT3 semblent augmenter l’espérance de vie. Ils diminuent la production de radicaux libres, ce qui améliore le fonctionnement des centrales d’énergie (les mitochondries) dans la cellule, et ce qui augmente la résistance au stress par une réparation accrûe des dommages oxydatifs et par une activation des fonctions neuroprotectrices. Tout ceci n'est qu'un avant-goût des différents chemins dans lesquels les Sirtuins sont impliqués.

Au niveau de l’épigénétique des Sirtuins, c’est encore un peu tôt mais le laboratoire de Danny Reinberg (Ecole de Médecine de l’Université de New-York) a montré que SirT1 est impliqué dans le verrouillage de l’ADN en forme compactée de la chromatine appelée hétérochromatine. Il est aussi un composant détecté dans les machineries épigénétiques dérégulées pendant la progression du cancer de la prostate. Sir2 entre en jeu quand les chromosomes ont besoin de se condenser avant la division cellulaire.