Een verslag van Brona McVittie :: Oktober 2006
Vertaald door Benno Arentsen

Een van die trucs, RNA-interferentie, kwam in het nieuws toen Andrew Fire (Stanford, Californië, VS) en Craig Mello (Massachusetts, VS) gezamenlijk de Nobelprijs voor geneeskunde ontvingen vanwege hun werk aan RNAi bij de rondworm Caenorhabditis elegans. Een ingezonden stuk in Nature uit 1998 beschreef hun verrassende ontdekking.

Marjori Matzke (Gregor Mendel Instituut, Wenen) wijst erop dat reeds ongeveer 10 jaar voor die tijd "enkele botanische labs stuitten op vreemde gevallen van gen-inactivatie bij transgene planten". Haar onderzoeksteam publiceerde de bevindingen bij transgene tabak in 1989, waarbij beschreven werd hoe bepaalde transgenen worden uitgeschakeld in planten met twee kopieën, maar actief blijven bij planten met slechts een kopie.

Het jaar erop probeerden een Nederlandse en een Amerikaanse groep tegelijkertijd de bloembladen van de petunia een diepere kleur te geven, met soortgelijke merkwaardige resultaten. Extra kopieën van het 'paars' gen zorgden niet voor verdieping van de paarse kleur, maar voor een bonte schakering van petunia bloemkleuren. Sommige kregen witte blaadjes met paarse strepen, andere waren helemaal wit. Toen de onderzoekers gingen kijken naar de RNA niveaus van het 'paars' gen, lieten de witte bloemen zeer lage hoeveelheden zien, hetgeen tot de conclusie heeft geleid dat het toegevoegde gen op een of andere manier de oorspronkelijke kopie van de plant had uitgeschakeld.

Enkele andere belangrijke bevindingen werden door plantenonderzoekers in de jaren '90 gerapporteerd, en tegen het eind van de eeuw lieten Fire en Mello uiteindelijk hun licht schijnen op het onderliggende mechanisme van deze mysterieuze gen-inactivatie. Het tweetal injecteerde enkelstrengs sense RNA van een spiergen in wormen. Er gebeurde niets, ook niet toen ze in plaats daarvan een antisense RNA streng van hetzelfde gen injecteerden. Gelijktijdige toediening van de sense en antisense RNA strengen zorgde echter wel voor een effect: afwijkend gekronkel van de wormen. Antisense en sense RNA bleken zich tot dubbelstrengs RNA (double-stranded RNA, dsRNA) te vormen, waardoor expressie van het spiergen tot eiwit werd onderbroken.

Kort daarna werkten David Baulcombe en Andrew Hamilton (John Innes Centrum, Norwich, VK) dit proces verder uit, toen ze zich realiseerden dat het dsRNA in kleine fragmenten (siRNA's) wordt gehakt, die een sleutelrol spelen bij gen-inactivatie. dsRNA wordt 'in blokjes gesneden' ('to dice' in het Engels) door een eiwit dat dicer wordt genoemd. Korte RNA's worden enkelstrengs wanneer ze zich binden aan andere eiwitcomplexen, waar ze dan uitsteken als kleverige sprieten, op zoek naar complementair RNA. Complementair mRNA dat op weg is om een eiwit te vormen wordt zo onderschept en afgebroken: het betreffende gen is geïnactiveerd.

Bij planten en dieren vormt RNAi een natuurlijke bescherming tegen aanvallen van genetisch materiaal van buitenaf, of dit nu kunstmatig is ingebracht, zoals bij de bovenbeschreven experimenten, of op natuurlijke wijze in de vorm van een virus. Het proces is daarnaast een van de drie standaardmanieren om gen-inactivatie te bewerkstelligen tijdens de ontwikkeling van een organisme.

Afgezien van de natuurlijke rol van RNAi biedt deze techniek belangrijke opties voor de geneeskunde. De mogelijkheid om foute genen te kunnen aanpakken en inactiveren is veelbelovend voor de behandeling van ziekten met een genetische component. Zonder die wormen en petunia's zouden we nog niet veel wijzer zijn geworden...

Lees het Nobelprijs persbericht