Så, vad har epigentik med åldrande att göra? Sir2-proteinet är länken. För att uppnå långsiktig kontroll krypterar epigenetiken delar av genomet (allt vårt DNA). Varje cell i vår kropp kan antas kunna uttrycka vilken gen som helst utifrån sin DNA-mall. Men det betyder inte att vi vill att keratin-genen (som gör hår och naglar) ska vara påslagen i de vita blodkropparna. Epigenetiska redskap som Sir2 håller DNA:t packat och krypterat i kromatin över flera cellgenerationer så att gener förblir aktiva eller tysta. Det är som ett extra kontrollskikt över DNA som är olikt, men kompletterar den genetiska informationen förkroppsligad i föreningen mellan DNA och proteiner.

I jäst visade först Jasper Rine och hans kollegor att Sir2 tystar delar av genomet med hjälp av andra Sir-proteiner. Genom att ta bort kemiska (acetyl) grupper från histonerna håller Sir2-proteinet kromatinet kompakt och gömmer det undan transkriptionsmaskineriet. Men Sir2 behöver NAD+, en metabolit som hjälper till att omvandla mat till energi. Detta beroende av NAD+ utgör en trolig länk mellan Sir2 och metabolismen. Reaktionsvägen måste fortfarande kluras ut, med en oundviklig mängd oenighet och livlig debatt mellan forskargrupper, men ett tankesätt idag antyder att den cellulära stressen orsakad av kaloriminskningen aktiverar Sir2 antingen genom att öka det cellulära NAD+/NADH-förhållandet eller genom att aktivera en gen som kallas PCN1 och som är del av en cells svar på stress.

Vilka är då följdverkningarna av ökat Sir2 som skulle kunna påverka livslängd? I jäst handlar det om att skydda emot fel som uppstår när en DNA-kopia görs åt dottercellen. Repetitiva avsnitt av DNA (som rDNA) parar ofta ihop sig fel, som en trasig gylf, så att utstickande öglor bildas på DNA-strängen och faktiskt snörps av. Sir2:s kompaktering av kromatinet över rDNA regionerna håller kromatinet igenlåst vilket begränsar felparningen av det repetitiva DNA:t. Men med lägre nivåer av Sir2 sker felparning mer frekvent vilket leder till en anhopning av extrakromosomala öglor som får cellerna att åldras, sannolikt genom att suga upp viktiga faktorer i kärnan.