Hur kan allt detta prat om jäst översättas till andra djur, eller oss? Studier på maskar, flugor och nu även möss och apor utpekar avgjort Sirtuiner (Sir2 och relaterade gener) som de viktigaste nycklarna till de effekter på livslängd som följer av kaloriminskning. Men det är klart, inget är så enkelt, inte minst i däggdjur. Åldrande för med sig alla möjliga sorters rubbningar: cancer, vävnadsdegenerering, som i neuronala vävnader kan leda till sjukdomar som Alzheimers och Parkinsons. Det föreligger också en ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar, stroke och diabetes ofta på grund av en ökad mängd kroppsfett vid högre ålder. Metabolismens effektivitet minskar också, alltmedan fler och fler celler blir självmordsbenägna (apoptotiska). I däggdjur måste därför ett avstannade av åldrandeprocessen blanda in en rad fysiologiska processer. Hur klarar Sirtuinerna allt detta?

Vad vi vet är verkningssättet för SirT1 (däggdjurens variant av Sir2) mer komplext i däggdjur än i jäst. Proteinet tar visserligen bort acetylgrupper ifrån histoner men är också verksamt på andra proteiner och försenar åldrande via många olika mekanismer. Höga nivåer kan hämma p53, en välkänd tumörsuppressorgen, Ku70 och forkhead-proteiner, vilket minskar mängden programmerad celldöd (apoptos). Detta går bra för nervceller som normalt inte delar sig för att fylla på med nya celler, men för snabbväxande celler är det farligt. Att sakta in apoptosen medför också att det inte längre är så lätt att bli av med skurkaktiga cancerceller.

Andra förändringar orsakade av SirT1 på hormoner skulle kunna motverka denna risk, vi vet ännu inte helt säkert. För att skapa ytterligare förvirring så kan SirT1 även öka apoptosen i en del av immunförsvarets celler (genom sitt målprotein NF-kappaB) vilket hejdar skadlig inflammation. SirT1 kan också mobilisera fettförråd genom att hämma PPAR-gamma-receptorn. Den här effekten, ihop med lägre insulinproduktion, ökad insulinkänslighet och insulin growth factor 1 (IGF-1), kan försena åldersrelaterade sjukdomar som ofta hänger samman med fettma såsom diabets och olika hjärt-kärlsjukdomar.

Utöver SirT1, är sex andra sirtuinproteiner kända hos människa. SirT4, 5 6 och 7 studeras i liten utsträckning, men hittills förefaller det som SirT2 och SirT3 kan förlänga livslängd. De minskar tillgången på fria radikaler vilket förbättrar driften av cellernas kraftstationer (mitokondrier) och förstärker stresståligheten genom ökad reparation av oxidativa skador och nervcellsskyddande funktioner. Allt detta är bara smakprov på de många mekanismer som Sirtuinerna påverkar.

Vad det gäller Sirtuinernas epigenetik är det ännu för tidigt att säga något, men Danny Reinbergs labb (New York University Medical School) har visat att SirT1 är inblandad i att låsa in DNA i en kompakt variant av kromatin som kallas heterokromatin. SirT1 har också hittats som ingående del i ett epigentiskt maskineri som gått över styr i fortskridande prostatacancer. SirT2 kommer in i bilden när kromosomer behöver kondenseras innan celldelning.